撰文丨王聪

裁剪丨王多鱼

排版丨水成文

在细胞中，糖代谢有2种道路：线粒体氧化磷酸化和糖酵解。闲居的哺乳动物细胞在有氧条款下，糖酵解被收敛。

而肿瘤组织会发生代谢更动， 1921年，德国科学家Otto Warburg不雅察到一种奇怪的表象：癌细胞的糖酵解额外活跃，即使在氧气饱胀的条款下。这种癌细胞在有氧景况下的糖酵解方法也被称为“Warburg效应”，Otto Warburg也因为发现细胞呼吸氧化升沉酶而得回了1931年的诺贝尔生理或医学奖。

由此看来，在代谢动作加多、线粒体功能困难以及微环境等复杂要素的影响下，大多数癌细胞似乎对糖酵解“成瘾”了！值得在意的是，糖酵解会产生大批的乳酸，乳酸参与调整多种生物经由，举例免疫细胞分化、肿瘤免疫监视、纤维化、缺血性挫伤，并通过一种被称为乳酸化的表不雅遗传修饰调整基因抒发。然则，乳酸化修饰的发盼愿制一直没被参议。

2024年4月22日，苏州大学生物医学参议院周芳芳教授团队在海外顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis 的参论说文。

该参议发现，丙氨酰-tRNA合成酶AARS1是一种 乳酸感知卵白 和乳酸升沉酶，在肿瘤细胞中介导全局赖氨酸乳酸化修饰，其靶卵白包括著名的抗癌明星分子——p53，并有助于肿瘤的发生。这一发现标明，AARS1通过将肿瘤细胞代谢与卵白质组更动相勾搭而参与肿瘤发生。

周芳芳教授

周芳芳，2008年在清华大学生物科学与时间系得回博士学位。2008-2013年在荷兰莱顿大学医学中心从事博士后参议。2013-2014年在荷兰莱顿大学医学中心任参议助理教授。2014年10月受聘于苏州大学医学部生物医学参议院。

卵白质修饰是指在卵白质生物合成之后对其进行的共价修饰作用，包括磷酸化、糖基化、乙酰化、甲基化等，修饰关于卵白质瓦解其功能具有蹙迫作用。其中，赖氨酸乳酸化是一种将细胞代谢与卵白质功能琢磨起来的卵白质翻译后修饰。并在细胞重编程、神经兴隆，肿瘤发生和糖代谢等方面瓦解着蹙迫的生物学功能。

p53是一种极其蹙迫的肿瘤收敛因子，参与DNA的挫伤建立、细胞周期程度和应激存活等细胞生物学经由。p53活性在肿瘤发生经由中常常被收敛，有跨越一半的癌症存在p53基因突变。因此，p53一直被誉为“基因组的防守者”。

值得一提的是，p53的活性也受翻译后修饰的调控，举例磷酸化、乙酰化和泛素化。因此，探究p53翻译后修饰调控的分子机制将会拓宽癌症患者的调理战略，为肿瘤调理界限开荒全新说念路。

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在这项最新参议中，周芳芳教授团队率先发现肿瘤起首的乳酸是p53的自然收敛因子，可促进p53乳酸化并收敛其活性，促进肿瘤的早期酿成和增殖。为了决然介导p53乳酸化的卵白质，参议团队进行了全基因组CRISPR筛选，并发现丙氨酰-tRNA合成酶——AARS1是细胞内的乳酸传感器和乳酸升沉酶。

肿瘤起首的乳酸通过p53乳酸化收敛p53活性

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在分子机制上，AARS1与乳酸勾搭并催化酿成乳酸-AMP，随后将乳酸基团升沉到赖氨酸残基上共价勾搭。卵白质组学参议揭示了大批AARS1的靶卵白，包括p53，其DNA勾搭结构域（DBD）的第120位赖氨酸(K120)和第139位赖氨酸(K139)不错被乳酸化。

此外，周芳芳教授团队还发现，大肠杆菌的AlaRS（EcAlaRS）也能催化真核卵白质组和p53的乳酸化，这标明AARS1的乳酸升沉酶活性是一种陈腐而保守的功能。

AARS1凯旋与乳酸勾搭，并以ATP依赖的方法促进赖氨酸乳酸化

参议团队还发现，p53的AARS1乳酸化报复了其与含有p53支吾元件（p53RE-DNA）的DNA勾搭，收敛p53的液-液相分裂（LLPS）、DNA勾搭和转录激活，从而减少了p53在体内和体外的肿瘤收敛作用。

与之相印证，参议团队生成了佩戴结构性乳酸化赖氨酸残基（K120和K139）的p53变体，诠释了模拟乳酸化的、疾病相关的p53变体相似推崇出LLPS收敛和肿瘤滋长收敛才略的缩小。

p53的位点特异性乳酸化缩小了其DNA勾搭和液-液相分裂（LLPS），从而减少了p53在体内和体外的肿瘤收敛作用

更蹙迫的是，在佩戴野生型p53的癌症患者中，AARS1过抒发与p53乳酸化修饰以及患者预后不良联系。参议团队还提供了一种诳骗β-丙氨酸报复p53乳酸化的舛错：在动物模子中，β-丙氨酸与乳酸竞争勾搭AARS1，减少p53乳酸化修饰，从而减速肿瘤的发生发展、增强癌症化疗。

参议模式图

一言以蔽之，这项发表于Cell的参议标明，丙氨酰-tRNA合成酶AARS1介导了p53的乳酸化修饰，将肿瘤细胞代谢与卵白质组修饰更动相勾搭而参与肿瘤的发生发展。这一发现拓展了对卵白质乳酸化修饰的分子机制的瓦解，揭示了乳酸代谢物与肿瘤发生发展之间的凯旋互相作用。

论文汇集：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00397-0